Freitag, 27. Februar 2015

Lipidstoffwechsel - ausführliche Beschreibung



Lipidstoffwechsel - Lipide im Blut






Überblick

Lipide
-         Allgemeiner Überblick
-         Allgemeine Funktionen und Aufgaben
-         Lipidstoffwechsel

Lipide im Blut
-         Einführung und Übersicht
-         Apoproteine - ein Überblick
-         Lipoproteine - Funktion und Aufgaben
-         Stoffwechsel der Lipoproteine
-         Störungen des Lipoproteinstoffwechsels
-         Therapie

Exkurs: Cholesterin
-         Cholesterinbiosynthese
-         Cholesterinbiosynthese  - Regulation
-         Cholesterinveresterung
-         Aufgaben des Cholesterins

Literaturverzeichnis




Lipide



Allgemeiner Überblick

Definition:


Lipide sind eine heterogene Gruppe von Substanzen, die apolar sind und sich deshalb gut in organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Ether, Benzol und Chloroform lösen. In Wasser lösen sich Lipide nicht oder sehr schlecht. Zu den Lipiden gehören auch amphiphile Substanzen, die sich sowohl in polaren und apolaren Lösungsmitteln teilweise lösen können wie z.B. die Membranlipide. Allen Lipiden ist gemeinsam, dass sie aus Acetyl-CoA-Einheiten aufgebaut sind und entweder vollständig oder zum Teil lipophil sind.

Einteilung:


Man kann Lipide nach folgenden Kriterien einteilen:

  1. Nach der Art der Fettsäuren.

  1. Nach der Art des Grundgerüstes wie z.B. das Glycerin-, Isopren-, oder Sphingosingrundgerüst.

Nach der Art der Fettsäuren:


Fettsäuren sind Carbonsäuren (-COOH), die aus unterschiedlich langen Kohlenstoffketten bestehen. Ab einer Länge von vier C-Atomen spricht man von Fettsäuren, bei kürzerer Kettenlänge überwiegen die hydrophilen Eigenschaften der Carboxylgruppe. Das bedeutet, dass eine Fettsäure umso lipophiler ist, je länger die Kohlenstoffkette ist.
Fettsäuren kommen isoliert oder als Bauelemente vieler Lipide (z.B. Triacylglycerine) vor.
Weiterhin kann man Fettsäuren in gesättigte und ungesättigte Fettsäuren einteilen. Kommen im Molekül nur Einfachbindungen vor, so spricht man von einer gesättigten Fettsäure, da jedes C-Atom vollständig mit Wasserstoff abgesättigt ist. Treten jedoch auch Doppelbindungen auf, so sind die C-Atome, je nach Lage der Doppelbindung, nicht mehr vollständig mit Wasserstoff abgesättigt. Man spricht von ungesättigter Fettsäure. Je nach Anzahl der Doppelbindungen gibt es einfach ungesättigte und mehrfach ungesättigte Fettsäuren. Die Anzahl der Doppelbindungen ist für die Konsistenz der Lipide von entscheidender Bedeutung. Je ungesättigter die Fettsäure, desto flüssiger das Lipid z.B. Öl.
Außerdem unterscheidet man essenzielle und nicht essenzielle Fettsäuren. Zu den essenziellen Fettsäuren, d.h. den Fettsäuren, die der Mensch selbst nicht herstellen kann, gehören die Linolsäure (zweifach ungesättigt) und die Linolensäure (dreifach ungesättigt). Diese müssen mit der Nahrung aufgenommen werden.



Nach der Art des Grundgerüstes:


1.                  Glycerin-Grundgerüst:

Glycerin ist ein dreiwertiger Alkohol und Grundstruktur für Triacylglycerine und Glycerophosphatide.

-Triacylglycerine :
Drei Fettsäuren werden mit dem Glycerin verestert. Triacylglycerine sind vielfältig aufgebaut, da es aufgrund der verschiedenen Fettsäuren viele Kombinationsmöglichkeiten gibt. Triacylglycerine sind unpolar und ungeladen und somit sehr lipophil. Im Körper gehören sie zum Speicher-und Baufett. Pro mol liefert die Verbrennung von Triacylglycerinen am meisten Energie, nämlich 39kJ/mol (Vergleich Kohlenhydrate: 17kJ/mol). Somit dient diese Substanzklasse als Energiespeicher.

-Glycerophosphatide:
Diese Lipide gehören zur Gruppe der Phospholipide. Dabei sind zwei Fettsäuren mit dem Glycerin verestert, am dritten C-Atom des Glycerins hängt ein Phophatrest (auch: Phosphatidsäure) und noch eine polare Gruppe. Daher ist diese Substanzklasse amphiphil (Glycerin mit den beiden Fettsäuren= hydrophob, Phospatrest mit polarer Gruppe=hydrophil).
Aufgrund dieser Eigenschaft, gehören die Phospholipide zum Membranfett.
Im wässrigen Milieu, so z.B. im Körper lagern sich die Phospolipide wie folgt an:
Die hydrophoben Elemente wenden sich einander zu, während die hydrophilen Teile nach außen zum Wasser zeigen. Dabei entsteht eine Doppelschicht, die wir als Membran kennen.
Außerdem finden sich diese Lipide in der Gallenflüssigkeit, wo sie das Cholesterin in Lösung halten. In der Lunge gibt es besondere Phospholipide, das Surfactant, das die Oberflächenspannung der Alveolen herabsetzt, was notwendig für die Atmung ist.


2.                  Sphingosingrundgerüst:

Sphingosin ist ein zweiwertiger Aminoalkohol. Im menschlichen Körper liegt Sphingosin als Ceramid vor, das heißt eine Fettsäure ist über eine Amidbindung mit dem Sphingosin verbunden. Zu diesen Sphingosinderivaten gehören die Sphingosinphosphatide, und die Glykosphingolipide.

-Sphingosinphosphatide:
Auch diese Lipide gehören zur Gruppe der Phospholipide. Dabei wird die freie –OH-Gruppe des Ceramids mit einem Phosphat verestert. Diese Art von Lipiden findet man vor allem in Membranen von Nervenzellen, so z.B das Sphingomyelin als Bestandteil der Myelinscheiden.

-Glykosphingolipide:
Diese Art von Lipiden haben immer Spingosin als Grundgerüst. Je nach Zuckerart (Glyko!) unterscheidet man auch hier zwei Typen, die Cerebroside und die Ganglioside.

1.                  Cerebroside:
An das Ceramid wird ein Monosaccharid gehängt. Die häufigsten Zucker sind hierbei Glucose und Galaktose. Cerebroside kommen in Zellmembranen des Nervensystems vor.

2.                  Ganglioside:
An das Ceramid werden mehrere Zucker gehängt (Oligosaccharide). Häufig kommt der Aminozucker N-Acetyl-Neuraminsäure (NANA) vor. Ganglioside dienen vor allem der Zellerkennung und finden sich auch in Membranen der Nervenzellen.


3.                  Isoprengrundgerüst:

Isopren bildet die Grundstruktur für Cholesterin,Steroide, Gallensäuren und Vitamine. Isopren als Baueinheit kann entweder beliebig hintereinander gehängt werden, man erhält die so genannten Terpene, oder sechs Isopreneinheiten werden gefaltet und man erhält Steroide.

-Terpene:
Zu den Terpenen gehören die fettlöslichen Vitamine wie z.B Vitamin A, E, und K, und das Ubichinon, das eine wichtige Rolle in der Atmungskette spielt.

-Steroide:
Als Grundstruktur dient das Steran, das aus sechs gefalteten Isopreneinheiten aufgebaut ist. Zu den Steroiden gehört das Cholesterin, das in Zellmembranen eingelagert für die Stabilität der Zelle sorgt. Außerdem benötigt man Cholesterin für die Produktion von Gallensäuren und Steroidhormone.


4.                  Zusammenfassung







Phospholipide
 







Abbildung 1: Zusammenfassung der Lipidklassen



Allgemeine Funktionen und Aufgaben

Wie oben erwähnt gibt es eine Fülle von verschiedenen Lipiden mit teils sehr unterschiedlichen Aufgaben.
Die wichtigsten Aufgaben seien hier noch einmal zusammengefasst:

1.                  Energiespeicher:
Besonders die Triacylglycerine stellen mengenmäßig das bedeutendste Energiereser­voir des Körpers da. Bei Bedarf werden aus ihnen Fettsäuren freigesetzt, die dann verstoffwechselt werden können.

2.                  Baustoff:
Vor allem amphiphatische Lipide werden als Baustoff für den Aufbau von zellulären Membranen eingesetzt. Dazu zählen besonders die Phospholipide, die Glykosphingolipide und das Cholesterin.

3.                  Isolator:
Triacylglycerine dienen subkutan und um einige Organe (Baufett) als thermische und mechanische Isolierung. In den Zellmembranen ist diese Isolierung besonders wichtig, da sie den Aufbau des lebenswichtigen Membranpotentials ermöglicht.

4.                  Weitere Aufgaben:
Des Weiteren übernehmen Lipide im Organismus weitere Aufgaben z.B. als Signal­stoffe (Steroide), als Cofaktoren in enzymatischen Reaktionen ( Ubichinon) oder als Vitamine.
Einige Lipide und Fettsäuren sind essentiell, das heißt sie müssen mit der Nahrung aufgenommen werden z.B. die fettlöslichen Vitamine.



Lipidstoffwechsel

1.      Fettstoffwechsel in den Fettzellen (Adipozyten) als Speichermedium der Triacylglycerine:


In den Adipozyten unterliegen die Lipide einem ständigen Auf-und Abbau. Das Material zur Synthese von Lipiden (Lipogenese) liefern Lipoproteine, wie z.B. Chylomikrone aus dem Darm, die mit dem Blut transportiert werden. Das Enzym Lipoprotein-Lipase spaltet dieses Triacylglycerine in Glycerin und Fettsäuren. Diese Bestandteile werden von den Fettzellen aufgenommen und wieder zu Triacylglycerinen aufgebaut.
Die Lipolyse, das heißt der Abbau von Fetten wird durch das Enzym Lipase katalysiert. Von der Aktivität dieses Enzyms hängt die Menge, der im Abbau freigesetzten Fett­säuren ab. Damit ist die Lipase maßgeblich an der Regulation des Fettsäureplasmaspiegels beteiligt.







Chylomikronen
Glycin
 
Lipoprotein-Lipase








AUFBAU
 
ABBAU
 


Abbildung 2: Fettstoffwechsel in den Fettzellen



2.                  Fettsäure-Abbau in der Leber:

Im Körper gibt es viele Gewebearten, die Fettsäuren aus dem Plasma entnehmen, um Fette aufzubauen oder durch ihren Abbau Energie zu gewinnen. Am stoffwechselaktivsten sind die Hepatozyten, d.h. die Zellen der Leber.
Der wichtigste Stoffwechselweg zum Abbau von Fettsäuren ist die β-Oxidation. Dieser Prozess findet in der Mitochondrienmatrix statt. Die von der Zelle aufgenommen freien Fettsäuren werden im Cytoplasma mit Coenzym A zu Acyl-CoA aktiviert und dann erst von den Mitochondrien aufgenommen. In der Mitochondrienmatrix werden diese dann zu Acetyl-CoA abgebaut. Dieses kann dann im Citratzyklus unter ATP-Gewinnung weiter verstoffwechselt werden. Bei einem hohen Fettsäurespiegel im Blutplasma, übersteigt die Produktion von Acetyl-CoA den eigenen Energiebedarf der Hepatozyten. Dann wird das vorhandene Acetyl-CoA in Ketonkörper umgewandelt und steht anderen Geweben als Energiequelle zur Verfügung.




 












                                                                                                                            Ketonkörper

Abbildung 3: Fettsäureabbau, die ß-Oxidation


3.                  Fettsäure-Aufbau in der Leber:

Die Synthese von Fetten und Fettsäuren findet vor allem in der Leber und im Fettgewe­be, zum Teil auch in der Niere und Lunge statt.
Als Synthesematerial dient hauptsächlich die Glukose, die in der Glykolyse den Aus­gangsstoff aller Lipide liefert, das Acetyl-CoA. Aber auch der Aminosäurenabbau führt zu Acetyl-CoA, das für die Fettsynthese verwendet wird. Die Fettsäuresynthese läuft im Gegensatz zu zum Fettsäureabbau nicht in den Mitochondrien ab, sondern im Zyto­plasma einer Zelle.
Zunächst wird das Acetyl-CoA zu Malonyl-CoA carboxyliert. Der Aufbau zu Fettsäuren wird dann vom Enzym Fettsäure-Synthase katalysiert.
Dabei wird ein Molekül Acetyl-CoA unter Verwendung von Malonyl-CoA in sieben Reak­tionszyklen zu Palmitinsäure umgewandelt, da die Verlaengerung am 16. C-Atom stoppt. Dies bedeutet, dass in jedem Zyklus CO abgespalten wird, und die Kette um zwei C-Atome wächst.
Die Palmitinsäure kann in weiteren Reaktionen zu längeren oder ungesättigten Fettsäuren umgebaut werden.
Aufgebaute Lipide in der Leber werden dann in Form von Lipoproteinen verpackt und dann ins Blut abgegeben




                Glukose/Aminosäuren à













Abbildung 4:
Fettsäureaufbau in der Leber





LIPIDE IM BLUT


Einführung und Übersicht




Das Blut im menschlichen Körper erfüllt zahlreiche Aufgaben. Unter anderem fungiert es als Transportmedium für viele verschiedene Substanzen. Blut setzt sich aus zellu­lären Bestandteilen und Blutplasma zusammen. Dabei überwiegt der Plasmaanteil mit 55%. Hauptbestandteil des Blutplasmas ist das Wasser.
Auch Lipide werden im Blut transportiert. Allerdings bedarf es spezieller Transport­mechanismen, da Lipide größtenteils wasserunlöslich sind. So würden sich freie Triacylglycerine im Blut zu Lipidtröpfchen zusammenlagern und so gefährliche Fett­embolien hervorrufen. Auch amphiphatische Lipide können nicht frei transportiert werden. Aufgrund dieser Eigenschaft, lagern sie sich in die Membranen der Blutzellen ein und führen so zu deren Auflösung.

Im Blut gibt es zwei Transportmechanismen für die Lipide

Zum einen werden langkettige Fettsäuren an das Plasmaprotein Albumin gebunden transportiert, während kurzkettige Fettsäuren (hier überwiegt der hydrophile Charakter der Carboxylgruppe) im Plasma gelöst werden.
Zusammengesetzte Lipide wie z.B. die Triacylglycerine können so nicht transportiert werden. Diese Fette werden in so genannten Lipoprotein-Komplexen transportiert. Wie der Name es schon sagt besteht diese Transporteinheit aus zwei Komponenten. Zum einen aus dem zu transportierenden Lipidanteil und zum anderen aus einem hydro­philen Proteinmantel, dem so genannten Apoprotein.
Im Blutplasma kommen je nach Größe und Zusammensetzung verschiedene Lipopro­teine vor. Dabei werden diese nach ihrer Dichte unterschieden. Je höher der Protein­gehalt und je niedriger der Fettanteil, desto höher ist auch die Dichte des Transport­moleküls. Dies liegt daran, dass Lipide im Gegensatz zu den Apoproteinen eine ge­ringere Dichte haben. Außerdem nimmt die Größe der Transporteinheit mit steigender Dichte ab. Zudem kann man die Lipoproteine anhand der unterschiedlichen Apopro­teine unterscheiden.


Im Blut findet man fünf Lipoproteingruppen.

-        Chylomikronen
-        VLDL (very low density lipoproteins)
-        IDL (intermediary density lipoproteins)
-        LDL (low density lipoproteins)
-        HDL (high density lipoproteins)


Tabelle 1: Die Eigenschaften der Lipoproteine

Lipoprotein
Chylomikronen
VLDL
IDL
LDL
HDL
Grösse (nm)
100-1000
30-70
-
15-25
5-12
Dichte (g/ml)
0,93
0,93-1,006
-
1,019-1,063
1,063-1,21
Lipid/Protein- Verhältnis
99/1
90/10
-
78/22
50/50
Cholesterin %
5
19
-
50
19
Triacylglycerine %
86
55
-
6
4
Apoproteine
E, B48, CII
B100, CII,E
CII, E
B100,E
AI



Apoproteine - ein Überblick


 Den Proteinanteil in den Lipoproteinen stellen die Apoprteine dar. Je nach Funktion werden sie in verschiedene Klassen eingeteilt. Die Herstellung dieser Proteine erfolgt logischerweise an den Orten, wo Lipoproteine zum Transport der Lipide gebildet werden wie zum Beispiel im Dünndarm oder in der Leber. Der Anteil an Apoprotein in % liegt unterschiedlich zwischen 50% bei den HDL und 1% bei den Chylomikronen.
Apoproteine als Transportproteine haben vor allem die Aufgabe den Lipoprotein-Komplex zusammenzuhalten und wasserlöslich für den Transport im Blut zu machen.
Ausserdem erfüllen sie neben dieser wichtigen Aufgabe auch Aufgaben im Rahmen des Lipoproteinstoffwechsels. So fungieren einige Apoproteine als Liganden für bestimmte Rezeptoren, oder als Enzymaktivatoren.
Strukturell sind Apoproteine in Form von amphiphilen Helices aufgebaut. Das bedeutet, dass die eine Seite einer Helix aus hydrophilen Aminosäureseitenketten, die andere aus hydrophoben Seitenketten besteht. Da der Kern der Lipoproteine aus hydrophoben Lipiden wie zum Beispiel Triacylglycerine besteht, bedeutet das, dass sich die hydrophobe Seite der Helix Richtung Lipoproteinkern wendet, während die hydrophile Seite nach außen Richtung Blut zeigt und so in Wechselwirkung mit dem wässrigen Milieu tritt. Damit sind optimale Bedingungen für den Transport geschaffen.


Tabelle 2:   Die wichtigsten Apoproteine, die sie tragenden Lipoproteine und ihre Funktionen

Apoprotein
Lipoprotein
Funktion
AI
HDL
Aktiviert die LCATàCholesterinveresterung
B100
VLDL,LDL
Ligand des B-Rezeptors
B48
Chylomikronen
Struktur
CII
Chylomikronen, VLDL
Aktivert Lipoproteinlipase àSpaltung von Triacylglycerinen
E
VLDL, HDL, Chylomikronen
Ligand des E-Rezeptors in der Leber





Lipoproteine Funktion und Aufgaben

Lipoproteine haben grundsätzlich die Aufgabe Lipide über das Blut in die verschiedenen Regionen des menschlichen Körpers zu transportieren. Dabei übernehmen die ver­schiedenen Lipoproteinklassen verschiedene Aufgaben und Funktionen, die nach­folgend näher erläutert werden sollen.
So gelangen die Fette, die mit der Nahrung aufgenommen werden, in den Darm und werden dort in den Saumzellen in Chylomikronen verpackt und so in die Blutbahn abgegeben.
Lipide, die zum Beispiel in der Leber synthetisiert werden und in die Peripherie abgeben werden, müssen in VLDL verpackt werden. Nach Gebrauch werden diese in LDL ge­wandelt und können dann wieder von Leber und Peripherie aufgenommen werden. Dazwischen ist noch eine Zwischenstufe geschaltet, nämlich die IDL.
Überschüssige Fette, insbesondere das Cholesterin in der Peripherie, werden in Form von HDL wieder zurück zur Leber transportiert und kann dort ausgeschieden werden.


Stoffwechsel der Lipoproteine



Der Weg der Lipide- vom Butterbrot bis in die Zellen….


I.                          Im Darm werden die Lipide in Chylomikronen verpackt
Mit der Nahrung aufgenommenes Fett, gelangt im Zuge der Verdauung in den Darm und wird dort durch ein Enzym aus der Pankreas, der Pankreaslipase, gespalten. Die Bestandteile der Lipide, Glycerin und Fettsäuren werden von den Enterozyten, den Mukosazellen des Darmes aufgenommen und anschließend im glatten endoplasma­tischen Retikulum resynthetisiert. Dann erfolgt der Transport zum rauen endoplasma­tischen Retikulum, wo sie mit dem Apoprotein B48 assoziieren und weitere Lipide wie Cholesterin aufnehmen. Im Golgi-Apperat werden Chylomikronen in Sekretgranula verpackt und über Exozytose in den extrazellulären Raum geschleust, von wo aus sie in das zentrale Lymphgefäß (Chylus) der Darmzotte und somit in das Lymphsystem gelangen. Über den Ductus Thoracicus gelangt die Lymphe und damit die Chylomikronen in das venöse Blutsystem.
Im Blut erfolgt eine Übertragung der Apoproteine E und CII in Anwesendheit von HDL, von HDL auf die Chylomikronen. Apo CII dient der Lipoprotein-Lipase, die als Enzym in den Wänden der peripheren Blutgefässe sitzt, als Co-Faktor und aktiviert somit den Ab­bau der Chylomikronen. Die gespaltenen Bestandteile der Lipide werden unterschied­lich verwertet. Während die Fettsäuren von den extrahepatischen Geweben aufgenom­men werden, gelangt das Glycerin in die Leber, wo es dem Stoffwechsel wieder zur Verfügung steht. Reste der abgebauten Chylomikronen, die Cholesterin und Apo B48 und E enthalten, nennt man auch Remnants. Über Apo E (Ligand des Rezeptors) gelangen sie wieder in die Leber und werden dort abgebaut. Auch HDL (sogenanntes discoidales HDL) entsteht dadurch, dass Apo A und Cholesterin auf HDL-Vorstufen übertragen werden. Ingesamt gehen 70-90% der Triacylglycerine durch den Abbau verloren.


II.                        Lipide aus der Leber gelangen in die Peripherie
Endogen in der Leber produzierte Lipide werden in die VLDL verpackt. Ähnlich wie die Chylomikronen zeichnen sich diese Lipoproteine auch durch ihren hohen Gehalt an Triacylglycerinen aus. Der Vorgang der Entstehung gleicht dem der Chylomikronen. Allerdings assoziieren sie hier mit dem Apoprotein B100 und E und die Synthese findet in der Leber statt.
Nach der Abgabe ins Blut, tritt auch das VLDL mit dem HDL in Wechselwirkung. Eine Übertragung der Apoproteine E und CII führt auch hier zu einer Aktivierung der Lipo­protein-Lipase, die die Triacylglycerine aus den VLDL freisetzt. Die so entstandenen Partikel werden IDL genannt. Diese werden in der Leber in LDL ungewandelt.
Somit wird die Funktion dieser beiden Lipoproteine deutlich. Während die Chylomi­kronen die Nahrungslipide vom Darm in die Peripherie transportieren, werden bei vorhandenem Energieüberschuss, die endogen produzierten Lipide in die Peripherie über VLDL abgegeben. Der Abbau der Chylomikronen liefert Remants, der des VLDL die IDL und anschließend das LDL.


III.                      IDL- die Zwischenstufe
Bei diesen Partikeln handelt es sich um Lipoproteine von intermediärer Dichte. Diese Lipoproteine besitzen einen relativ hohen Cholesterinanteil im Gegensatz zu den VLDL, da sie einen großen Teil der Triacylglycerine abgegeben haben. Auf noch nicht geklärtem Wege werden diese Lipoproteine in der Leber in LDL ungewandelt, dabei verlieren sie zum großen Teil die Apoproteine C und E.


IV.                     LDL- der Cholesterintransport
Das Lipoprotein LDL enthält von allen Lipoproteinen den größten Cholesterinanteil. Dabei wird das aus der Leber stammende Cholesterin und die Cholersterinester von der Leber in die extrahepatischen Gewebe transportiert. Dort findet es vor allem als integrativer Bestandteil der Zellmembranen Verwendung.
Außerdem ist das LDL maßgeblich an der Regulation der Cholesterinbiosynthese beteiligt.
Die Regulation erfolg über den LDL-Rezeptor, der sowohl in der Peripherie, als auch in der Leber vorhanden ist. Als Ligand fungiert hier das Apo B100, als Bestandteil der LDL. Bindet das Apo B100 an den Rezeptor, so wird der gesamte Rezeptor-Lipoprotein-Komplex durch Endozytose von der Zielzelle aufgenommen. Anschließend erfolgt der Abbau in den Lysosomen. Die Cholesterinester werden durch die lysosomale saure Lipase hydrolysiert. Das entstandene freie Cholesterin verlässt dann das Lysosom. Dieses Cholesterin hat nun Auswirkungen auf zwei Enzyme des Endoplasmatischen Retikulums.
 Zum einen wirkt es hemmend auf die Aktivität der HMG-CoA-Reduktase. Dabei wird die Transkription des zugehörigen Gens unterdrückt. Dies bewirkt, dass die Cholesterinbiosynthese heruntergefahren wird.
Zum anderen wird die Zelle angeregt vermehrt Cholesterin zu speichern. Dies erfolgt über die Aktivierung der Acyl-CoA-Cholesterin-Acyltransferase (ACAT). ACAT verestert das Cholesterin mit freien Fettsäuren. Die entstandenen Cholesterinester sind apolar und können nun in Lipidtropfen der Zelle gepackt gespeichert werden.
Die LDL-Rezeptoren gelangen in Vesikeln wieder an die Membranoberfläche. Herrscht ein Cholesterinüberschuss, so wirkt sich dies hemmend auf die LDL-Rezeptor-Synthese aus. Die betroffene Zelle nimmt somit weniger Cholesterin aus dem Blut auf, die Konzentration an Cholesterin in der Zelle sinkt, während der Plasmaspiegel steigt.


V.                       HDL- der reverse Cholesterintransport
Die Gruppe der HDL-Lipoproteine ist im Gegensatz zu den anderen Lipoproteinen sehr heterogen. Der unterschiedliche Gehalt an Apoprotein und Lipidanteil klassifiziert dieses Lipoprotein in drei Untergruppen: HDL1, HDL2, und HDL3.
Sowohl beim Abbau der Chylomikronen, als auch im Darm und in der Leber entsteht HDL. HDL besitzt vor allem ApoA-I. Dieses Protein gilt als Aktivator des Enzyms Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase (LCAT).






 Abbildung 5: Lipoproteinstoffwechsel

LCAT katalysiert folgende Reaktion:

Cholesterin+ Phosphatidylcholinà Cholesterinester+ Lysophosphatidylcholin.
Freies Cholesterin wird somit mit einer Fettsäure verestert und apolar. Die apolaren Cholesterinester wandern in den apolaren Bauch des HDL, dabei wird Platz an der Oberfläche frei. Dieser Platz wird für die Einlagerung von Cholesterin, das aus der Peripherie stammt, verwendet.
Über Rezeptoren werden die HDL von der Leber aufgenommen und verstoffwechselt. Das Cholesterin wird entweder ausgeschieden oder für die Produktion von Gallen­säuren verwertet.
Somit ist das HDL maßgeblich am reversen Cholesterintransport von den extrahepa­tischen Geweben zur Leber beteiligt.



Störungen des Lipoproteinstoffwechels

1. Einleitung
In unserer westlichen Zivilisation kommen gerade Störungen des Lipidstoffwechels häufig vor. So sterben jährlich in der Bundesrepublik Deutschland 450 000 Menschen an Krankheiten des Herz-Kreislauf-Systems, die somit Todesursache Nummer eins sind. Zudem steigt die Inzidenz von Jahr zu Jahr an. Zu der häufigsten Todesursache zählt die KHK = Koronare Herzkrankheit. Diese beruht auf stenosierende Verän­derungen der Herzkranzgefässe, wobei diese arteriosklerotisch verändert sind. Dabei kommt es zu einem Missverhältnis zwischen Sauerstoffbedarf und Sauerstoffangebot im betroffenen Herzmuskelareal. Zu den Riskofaktoren der KHK gehören u.a. Nikotinkonsum, Hypertonie, Diabetes mellitus, Adipositas und vor allem eine Hyper-oder Dyslipoproteinämie. In einer Studie konnte gezeigt werden, dass ein Zusammen­hang zwischen der Mortalität an KHK und der Höhe des Cholesterinspiegels besteht. In weiteren Studien hat sich gezeigt, dass eine Senkung des Cholesterinspiegels, neben anderen Präventionsmaßnahmen, das Risiko an einer KHK zu erkranken verringert.
Somit haben Fettstoffwechselstörungen eine klinische Bedeutung, da sie den Prozess der  Arteriosklerose begünstigen.






Lumen





Abbildung 6: Arteriosklerose-Plaque (schematisch)

Man unterscheidet Hypolipidämien und Hyperlipidämien. Aufgrund der klinischen Relevanz für Arteriosklerose, soll im Folgenden nur auf die Hyperlipidämien eingegangen werden. Neben den genetischen Formen (primäre Hyperlipidämie) , die Mutationen in den Genen für Apoproteine, lipolytischen Enzymen oder Lipoprotein­rezeptoren, beinhalten, gibt es auch erworbene Hyperlipidämien (sekundäre Hyperlipid­ämie), die vor allem das LDL/HDL- Verhältnis bereffen. Meist sind diese Störungen von einer Hypercholesterinämie begleitet. Da das LDL für den peripheren Cholesterin­transport verantwortlich ist, spielt es in der Pathogenese der Arteriosklerose eine wichtige Rolle. Deshalb muss bei einer Untersuchung oft das Verhältnis von LDL zu HDL abgeklärt werden. Ist der LDL-Plasmaspiegel erhöht, so wird das LDL in den Blutgefässen und teilweise auch in anderen Geweben (als sogenannte Xanthome) abgelagert. Diese Ablagerungen führen zur Arteriosklerose-Plaque-Bildung und letztendlich zum Verschluss des Gefäßes
Je nach Lipoproteintyp, lassen sich fünf Typen von Hyperlipidämien unterscheiden. Dabei ist meistens eine Lipoproteinfraktion besonders erhöht.


Tabelle 3: Die verschiedenen Hyperlipidämien, ihre Ursachen und Therapie

Typ
Erhöhte Lipoproteine
Erhöhte Lipide
Häufigkeit
Erbmodus
Behandlung
Mechanismus
Hyperlipo-proteinämie I

Chylomikronen und VLDL
Triglycerine
selten
rezessiv
Reduktion der Fettzufuhr auf < 3g/Tag
Mangel an
Lipoprorein-protease oder Apo C-II
Hyperlipo-
proteinämie II
(Familiäre Hypercholesterin-ämie)
LDL
Cholesterin
Heterozygot
1:500

Homozygot
1:1 Mio.
autosomal-dominant
Cholesterinzufuhr senken, Stimulierung des normalen LDL-Rezeptorgens
HMG-CoA-Reduktasehemmer
Funktions-defekt des LDL-Rezepors
Hyperlipo-proteinämie III
VLDL-Reste,
Chylomikronen
Triglycerine,
Choelsterin
1:5000
polygen
Senkung der Cholesterinzufuhr,
HMG-CoA-Reduktasehemmer
Mutation im Apo E-Gen (Ligand!)
Hyperlipo-proteinämie IV
VLDL
Triglycerine
(Cholesterin)
häufig
polygen
Reduktion der anderen Risikofaktoren
nicht geklärt, oft bei Adipositas, Diabetes
Hyperlipo-proteinämie V
Chylomikronen und VLDL
Triglycerine
(Cholesterin
-
-
s.o.
Mischform aus I und IV



Therapie


Bei einem erhöhten Cholesterinspiegel im Serum bzw. einem erhöhten LDL geht es in der Therapie darum diesen zu senken um somit das Arteriosklerose-Risiko zu vermin­dern. So hat sich gezeigt, dass bei medikamentöser Therapie der Cholesterinserum­spiegel um bis zu 50 % gesenkt werden konnte.


Grenzwerte für einen gesunden Menschen

Gesamt – Cholesterin: ≤ 200mg/dl
LDL – Cholesterin: ≤ 160mg/dl
HDL – Cholesterin: > 40 mg/dl
LDL/HDL-Verhältnis: 3,5

 












Ziel einer präventiven Therapie, wenn keine anderen Risikofaktoren (wie z.B. Adipo­sitas, Rauchen...) vorhanden sind, ist es, die Blutwerte auf die o.g. Werte zu bringen. Bei Bestehen von Risikofaktoren oder gar bestehender Arteriosklerose versucht man die Werte noch niedriger einzustellen.
Oftmals hilft eine Ernährungsumstellung und Aufklärung des Patienten hinsichtlich seiner Ernährungsweise.
So sollen Cholesterin und gesättigte Fettsäuren gemieden werden. Diese kommen vor allem in Fleischwaren, Wurst, Käse, und Vollmilchprodukten vor, während ballaststoff­reiche Nahrung wie z.B. Getreideprodukte, Obst, Gemüse und Reis erhöht werden sollen.
Hilft dies nicht, so findet auch die medikamentöse Therapie Anwendung.
Ziel ist es die Cholesterinmenge im Blut zu verringern, indem das Gen für den LDL-Rezeptor angeregt wird. Somit werden mehr LDL-Rezeptoren produziert, die mehr Chlolesterin in die Zellen aufnehmen können.
Werden der Zelle Cholesterinquellen entzogen, so muss, da die Zelle nun Cholesterin braucht, die Menge an mRNA für den LDL-Rezeptor steigen. Es werden vermehrt Rezeptoren gebildet, die man auf der Membranoberfläche findet. Diese nehmen dann vermehrt Cholesterin aus dem Blut auf, der Cholesterinspiegel wird somit gesenkt.



Wie kann man nun der Zelle die Cholesterinquellen entziehen?


1.                  Man kann die Rückresorption von Gallensalzen im Dünndarm unterbinden

Gallensalze sind Derivate des Cholesterins, die in der Leber gebildet werden und mit der Galle in den Darm gegeben werden. Dort haben sie die Aufgabe Nahrungsfette zu emulgieren und sie somit den Pankreas-Lipasen zugänglich zu machen. Erst so können die Lipide gespalten und verstoffwechselt werden.
Gallensalze sind negativ geladen. Durch die Verabreichung von positiv geladenen Polymeren, z.B. Cholestyramin, können die Gallensalze an die Polymere binden. In dieser Form werden weder die Polymere noch die Gallensalze rückresorbiert. Somit wird Cholesterin vermehrt ausgeschieden. Man darf aber nicht vergessen, dass ausgeschiedenes Cholesterin und aufgenommenes bzw. neusynthetisiertes sich die Waage halten, weswegen wieder neues Cholesterin bei vermehrter Ausscheidung gebildet wird.


2.                  Man kann die Neusynthese von Cholesterin in der Zelle hemmen

Mit Substanzen der aus der Stoffgruppe der Statine, kann man die Cholesterinbiosynthese hemmen. Zu dieser Gruppe gehört beispielsweise das Lovastatin. Statine stellen kompetitive Inhibitoren des Schlüsselenzyms der Cholesterinneusynthese, der HMG-CoA-Reduktase. Durch die Hemmung dieses Enzyms wird die Neusynthese von Cholesterin eingeschränkt.





Exkurs: CHOLESTERIN




Als essentieller Bestandteil tierischer Membranen ist Cholesterin ein lebenswichtiges Biomolekül. Dies bedeutet auch, dass alle Zellen des menschlichen Organismus zur Cholesterinbiosynthese befähigt sind, wir Menschen sind also nicht auf die Cholesterin­zufuhr durch Nahrung angewiesen. Außerdem dient ein Teil des Cholesterins der Synthese von Steroidhormonen als Ausgangsstoff.
Durchschnittlich werden pro Tag ca. 0,3g Cholesterin aufgenommen, als Bestandteil des tierischen Stoffwechsels kommt es vor allem in Fleisch, Eigelb und in der Leber vor.
Der menschliche Körper braucht pro Tag ca. 1g Cholesterin, da ebensoviel in Form von Gallensäuren ausgeschieden wird. Das Defizit zwischen Aufnahme und Ausscheidung wird durch die endogene Cholesterinbiosynthese ausgeglichen.


Cholesterinbiosynthese

Das Cholesterin gehört in die Lipidgruppe der Steroide. Alle C-Atome des Cholesterins stammen vom Grundbaustein der Lipide, dem Acetyl-CoA ab.
Grundsätzlich lässt sie die recht komplizierte Synthese in vier Schritte einteilen:

1.      Aus drei Acetyl-CoA (C2-Geruest) entsteht Mevalonat (C5-Geruest). Dies ist auch der geschwindigkeitsbestimmende Schritt der Biosynthese.
2.      Aus Mevalonat entsteht dann das aktive Isopren auch Isopntenyl-PP genannt (C5-Geruest).
3.      Anschließend lagern sich sechs aktive Isopren zum so genannten Squalen (C30-Geruest) an.
4.      Dann erfolgt im letzten Schritt die Umwandlung in Cholesterin (C27-Geruest).

Bis auf die ersten Reaktionsschritte, findet die Biosynthese des Cholesterins im glatten endoplasmatischen Retikulum einer Zelle statt. Die Neusynthese erfolgt vor allem in Leber- und Darmzellen.

Die einzelnen Schritte der Reaktion etwas genauer:

1.      Aus drei Acetyl-CoA entsteht über einen Zwischenschritt (Bildung von Acetoacetyl-CoA) β-HMG-CoA. Mit Hilfe des Enzyms β-HMG-CoA-Reduktase und NADPH/H+ wird das β-HMG-CoA zu Mevalonat reduziert.
2.      Das Mevalonat wird dann dreifach phophoryliert. Diese drei Reaktionen sind ATP-  abhängig. Anschließend erfolgt eine Decarboxilierung mit Phospatabspaltung, die das aktive Isopren liefert.
3.      Nun erfolgt über mehrere Schritte die Bildung des Moleküls Squalen. Zunächst wird das aktive Isopren zu Dimethyl-Allyl-PP isomerisiert. Dieses Molekül lagert sich mit einem weiteren aktiven Isopren zu Geranyl-PP (C10). An dieses Molekül wird wieder ein aktives Isopren angelagert, es ensteht Farnesyl-PP (C15). Ab hier finden die weiteren Reaktionen im glatten endoplasmatischen Retikulum statt. Aus zwei Farnesyl-PP- Molekülen entsteht letztendlich das lineare Squalen- Molekül (C30).
4.      Unter Sauerstoffverbrauch wird nun das Squalen zu Lanosterol zyklisiert. Nach der Entfernung von drei Methyl-Gruppen in weiteren Reaktionsschritten, entsteht letztendlich Cholesterin.


Reaktionsweg

3x Acetyl-CoAà β-HMG-CoAà Mevalonatà 3x Phosphorylierungà aktives

Isoprenà Dimethyl-Allyl-PP + aktives Isoprenà Geranyl-PP + aktives Isoprenà

Farnesyl-PP + Farnesyl-PPà Squalenà Lanosterol – 3-Methylgruppenà Cholesterin.




Cholesterinbiosynthese – Regulation

Um sowohl eine ausreichende Neusynthese des Cholesterins zu garantieren, als auch eine Überproduktion von Cholesterin und somit zum Teil lebensgefährliche Abla­gerungen in Gefäßen zu vermeiden, muss die Cholesterinbiosynthese regulativ erfolgen. Dies ist auch pharmakologisch von Vorteil, da Medikamente hier gut im Stoffwechsel des Cholesterins eingreifen können.
Die Regulation kann entweder hormonell oder auch allosterisch erfolgen. Angriffspunkt ist das Schlüsselenzym β-HMG-CoA-Reduktase, das den Geschwindigkeitsbestimmen­den Schritt der Gesamtreaktion katalysiert.

 2.1 Allosterische Regulation
Sowohl durch das Zwischenprodukt Mevalonat, als auch durch das Endprodukt Cholesterin kann die β-HMG-CoA-Reduktase gehemmt werden à negatives Feedback.
Außerdem wird das Enzym in Anwesendheit dieser beiden Produkte schneller abgebaut (Halbwertszeit ↓).

2.2 Hormonelle Regulation
Zu den die Cholesterinsynthese regulierenden Hormonen, gehören die Gegenspieler Insulin und Glukagon. Während das Glukagon die Neusynthese hemmt, steigert das Insulin diese. Diese Wirkung beruht auf eine Veränderung des cAMP-Spiegels der Zelle. So kann das Glukagon über eine Erhöhung des cAMP-Spiegels Proteinkinase aktivieren, die wiederum die β-HMG-CoA-Reduktase phophorylieren. Diese Phosphorylierung überführt das Enzym in seine inaktive Form, die Biosynthese des Cholesterins wird gehemmt. Insulin bewirkt über den umgekehrten Mechanismus genau das Gegenteil.
Abschließend lässt sich sagen, dass die Cholesterinbiosynthese auch auf der Ebene der DNA reguliert wird.

Cholesterinveresterung

Sowohl für den Transport in Lipoproteinen, als auch für die Speicherung, wird das Cholesterin im menschlichen Organismus meist verestert. Dies hat folgende Gründe:

1.                  Zur Speicherung:
Cholesterin kann weder als Mizelle (zu großer lipophile Anteil), noch als Fetttröpfchen (hydrophile –OH –Gruppe) gespeichert werden. Deshalb wird die Hydroxylgruppe reversibel verestert, das so entstandene lipophile Cholesterinestermolekül kann gut gespeichert werden.

2.                  Zum Transport:
Um im lipophilen Kern der Lipoproteine gespeichert und transportiert zu werden, muss das Cholesterin auch für den Transport verestert werden.


Wie wird Cholesterin verestert?

Im menschlichen Körper befinden sich zwei Enzyme, die das Cholesterin reversibel verestern können. Zum einen die Acyl-CoA-Cholesterin-Acyltransferase (ACAT) und zum anderen die Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase (LCAT).

Acyl-CoA-Cholesterin-Acyltransferase (ACAT):
Ort: Endoplasmatisches Retikulum
Mechanismus:
Das Enzym verestert das Cholesterin, indem e seine Fettsäure eines Acyl-CoAs auf das Cholesterinmolekül überträgt. Steigt die Konzentration von Cholesterin an, so wird die Aktivität des Enzyms gesteigert und somit mehr Cholesterin verestert.

Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase (LCAT)
Ort: Blut
Mechanismus:
Im Blut wird das Cholesterin von LCAT verestert. Dabei wird eine Fettsäure von Lecithin auf Cholesterin übertragen. Dabei entsteht auch Lysolecithin.
Cholesterin+ Lecithinà Cholesterinester+ Lysolecithin



Aufgaben des Cholesterins


Cholesterin erfüllt im Organismus vielfältige und zum Teil auch lebensnotwendige Aufgaben.

1.                  Integrativer Bestandteil der Zellmembranen.
In der Zellmembran ist das Cholesterin weitgehend für die Beweglichkeit zuständig. Verestert kann es nicht eingebaut werden, da es dann völlig apolar ist. Da die Synthese der Zellmembran auch vom ER ausgeht, kann das Cholesterin dort auch direkt einge­baut werden. Überschüssiges Cholesterin in der Zelle wird von ACAT verestert (s.o.) und im Plasma der Zelle gespeichert.

2.                  Cholesterin als Ausgangsstoff für Gallensäuren
In den Leberzellen findet die Biosynthese von Gallensäuren aus Cholesterin statt. Gallensäuren sind der Hauptbestandteil der Galle, die viele Funktionen im Bereich der Verdauung übernimmt. So emulgiert die Galle mit der Nahrung aufgenommene Fette, die erst dann resorbiert und dem Fettstoffwechsel zugeführt werden können. Pro Tag werden ca. 1g Gallensäuren ausgeschieden. Dementsprechend müssen täglich 1g neu synthetisiert werden.


3.                  Synthese von Steroidhormonen.
Auch die unerlässlichen Steroidhormone unseres Körpers werden aus Cholesterin hergestellt. Wichtigste Bildungsorte sind die Gonaden, das heißt Ovarien und Hoden und die Nebennierenrinde (NNR).



Literaturverzeichnis

1.      Taschenatlas der Biochemie, Jan Koolman, Klaus Heinrich Röhm, 3. Auflage 2002, Georg-Thieme Verlag